Vatikán-hegy (Mons Vaticanus) – ahogyan a Monte Mario és a Gianicolo közötti dombvonulatot nevezték az ókorban – a Tiberis jobb partján terült el. Ezzel máris jelezzük, hogy a „hegy”, illetve a valóságban mindössze egy dombocska, nem tartozott Róma legendás „hét dombja” közé, hiszen ezek mind a folyó bal partján feküdtek (Aventinus, Caelius, Capitolinus, Esquilinus, Palatinus, Quirinalis, Viminalis). A Vaticanus név valószínűleg etruszk eredetű, a vatica vagy vaticum szóból származik, amelynek pontos jelentése nem ismert. A Kr. e. 1. század nagy tudósa, Marcus Terentius Varro egy bizonyos Vaticanus vagy Vagitanus nevű istenség nevéből eredezteti a földrajzi nevet, akinek az volt a „feladata”, hogy az újszülötteket „szólásra” (vagyis sírásra) bírja. A 2. századi Gellius antikvárius szerző szerint deus Vaticanus valamiféle prófétaistenség lehetett, mivel neve a vaticinium (jóslat) latin szóval függ össze. A modern nyelvészet nem tudott még ebben a kérdésben dűlőre jutni.
Az ókorban a Vaticanus-domb környéke mocsaras, ebből következően egészségtelen, súlyosan maláriafertőzött vidéknek számított. Mivel a város előkelőségei nemigen költöztek ki ide, rossz hírű környék volt, Tacitus Annaleseiben „hírhedt vatikáni környéknek” (infamibus Vaticanis locis) nevezte, amikor egy alkalommal járvány pusztított a helyen. Az idősebb Plinius – bizonyára nem kis túlzással – a bozótosban lakó „óriáskígyókat” emlegetett, amelyek akár egy kisgyermeket is képesek voltak elnyelni. Az ott termett szőlő mindenesetre olyan savanyú bort adott, hogy a csípős epigrammáiról ismert Martialis így csúfolódott: „Ha a Vaticanus borát iszod, mérget iszol! Ha szereted az ecetet, akkor menj és igyál vaticanusi bort!”
A Kr. u. 1. században több kísérlet történt arra, hogy a Vaticanust legalább részben betelepítsék és művelhetővé tegyék. Nero idejében hidat építettek (pons Neronianus), amelynek maradványai ma is láthatók a Ponte Vittorio Emanuele mellett, valamint utakat is lefektettek: északnyugat felé a Via Triumphalist, délnyugati irányban pedig a Via Corneliát. A környék egy része az 1. században császári birtok volt. Agrippina császárné a Tiberis partján szép kerteket telepített, fia, Caligula pedig cirkuszt épített ide, amelyben kocsiversenyeket rendeztek. A cirkusz 590 méter hosszú és 95 méter széles volt, a Vatikán-domb lábától a mai Szent Péter tér alá ért. A cirkusz ékessége egy obeliszk volt, amelyet a császár nagy költséggel Egyiptomból hozatott. Az obeliszk eredetileg a Szent Péter-bazilika mai sekrestyéje mellett állt, amelyet a padlóba illesztett kőlap is bizonyít.