Selye Hugó az Osztrák–Magyar Monarchia katonaorvosaként teljesített szolgálatot Bécsben. Osztrák lányt vett feleségül, akitől 1907. január 26-án megszületett kisfia, János. A családfőt később Komáromba helyezték, ahol hamarosan jól menő sebészeti magánpraxisa lett. Többnyire jómódban éltek, de a család kétszer is elveszítette teljes vagyonát a világháborúk következtében. Az idősebb Selye figyelmeztette fiát, hogy a személyes vagyon bizonytalan: „Az egyetlen dolog, ami valóban tied, az, amit meg tudsz tanulni.”
1920-ban János épp a középiskolai tanulmányait kezdte a komáromi bencés gimnáziumban, amikor a várost a frissen létrejött Csehszlovákiához csatolták, így nem csoda, hogy tanárai intenzív magyar hazafiságra nevelték. Négy generáció óta minden férfi orvos volt a családban, így egyértelműnek tűnt, hogy János is továbbviszi a stafétát, és idővel átveszi a Selye Sebészeti Klinikát. A gimnáziumban azonban elég gyenge tanuló volt, nem kötötte le a biflázás, különösen a biológiát utálta. Tizenhét évesen mégis a prágai egyetem orvosi fakultására került, ahol viszont végig évfolyamelső volt. Szünidőkben apja maga mellé vette a műtőbe, házuk alagsorában pedig a legkülönfélébb állatokon kísérletezett.
Prágában a harmadévet kezdte, amikor a sok alapozó, elméleti tárgy után végre betegekkel foglalkozhatott. Selyének feltűnt, hogy a legkülönbözőbb betegségekben szenvedőknek vannak közös vonásaik. Míg a tananyag a betegségek sajátos tüneteire koncentrál, addig van egy „tünetcsoport”, mely minden betegre egyaránt jellemző: összességében betegnek látszik. Ez a gondolat foglalkoztatta egy darabig, de aztán az egyéb tanulnivalók miatt átmenetileg feledésbe merült.