A kairói egyetemen, háromezer ember előtt elhangzott, közel egyórás előadásban az elnök kifejtette, hogy az amerikaiaknak és muzulmánoknak világszerte vállvetve kell küzdeniük az erőszakos szélsőségek ellen, és mindent megtenni a közel-keleti béke érdekében. Megígérte továbbá, hogy felveszi a harcot az iszlámot sértő negatív sztereotípiákkal szemben, bárhol jelenjenek is meg.
Obama hangsúlyozta, hogy Amerikát és Izraelt széttéphetetlen történelmi-kulturális kötelék fűzi össze, és felemelte szavát a holokauszttagadás ellen is. Másrészről kijelentette: „az is vitathatatlan, hogy a palesztinok szenvedtek otthonuk elvesztése miatt. Több mint hatvan éve tűrik a száműzetés fájdalmát. Sokan a nyugati part, Gáza és a környező országok menekülttáboraiban egy olyan békés, biztonságos lét után vágyakoznak, amit soha nem volt lehetőségük átélni.” Az amerikai elnök azt is fájlalta, hogy a palesztinoknak el kell viselniük „a napi kisebb-nagyobb megaláztatásokat, amik az elnyomás velejárói” majd hozzátette: „a palesztinok helyzete tűrhetetlen”.
A Washington Post tudósításában kiemelte, hogy miközben az Izrael létjogosultsága melletti beszédrészek alatt néma csend volt a teremben, lelkes taps fogadta Obamának az izraeli telepekkel kapcsolatos kijelentését. Az amerikai elnök szerint ugyanis „az Egyesült Államok nem tekinti legitimnek az izraeli telepek bővítését. Ezek az építkezések sértik a korábbi megállapodásokat, és aláássák a békére irányuló törekvéseket. Ideje megállítani a telepek terjeszkedését.”
A konfliktuskezelés lehetőségét pedig Obama a kétállamos megoldásban látja, ahol izraeliek és palesztinok egyaránt elismerik egymás jogát a létezéshez. Míg az előbbieknek biztosítaniuk kell a feltételeket, hogy a palesztinok élhessenek, dolgozhassanak és fejleszthessék a társadalmukat, addig az utóbbiaknak fel kell hagyniuk a terrorizmussal. Jeruzsálem jövőbeli státuszára mint többnemzetiségű és vallású szenthelyre utalt az iszlám gyökerekkel is rendelkező, keresztény hitet valló amerikai elnök. Obama röviden kitért Irán kérdésére is, elítélve a nukleáris fegyverkezést, de elismerve Teherán jogát a békés célú atomfejlesztésekhez. (Ali Hamenei ajatollah, a legfőbb iráni vezető ennek ellenére azt üzente Obamának, hogy országa lakói gyűlölik Amerikát. Honfitársa Mohammad Ali Abtahi volt iráni alelnök ellenben úgy látja, Obama szavai ellensúlyozzák a Bush elnök által létrehozott ellenséges légkört. Iránban egyébként a hatalom szándékosan megakadályozta, hogy a kairói beszédet a tévécsatornákon közvetíteni lehessen. A június 12-i iráni elnökválasztás azonban sokat elárulhat: ha Ahmadinezsád helyett a szintén Hamenei bizalmasának számító, de a jelenlegi elnök holokauszttagadását bíráló Mir Hoszein Muszavi győz, Obama látszólag partnert talál a tárgyalásokhoz.)
Az izraeli kormány hivatalos reakciójában kifejezte reményét, hogy „Obama elnök fontos kairói beszéde egy új megbékélési időszak kezdetét jelenti majd a muzulmán arab világ és Izrael között,” valamint kijelentette, hogy „Izrael elkötelezett a béke mellett, és mindent megtesz annak érdekében, hogy az minél nagyobb teret nyerjen, szem előtt tartva a nemzeti érdekeket, és mindenekelőtt az ország biztonságát”. Benjamin Netanjahu izraeli miniszterelnök zárt ajtók mögött állítólag más hangot ütött meg. Míg egyrészről elégedettségét fejezte ki, hogy az amerikai elnök felszólította az arab államokat Izrael létezésének elismerésére, illetve, hogy a beszéd hangsúlyozta az Egyesült Államok és Izrael közti szoros köteléket, Netanjahu nehezményezte, hogy oly kevés szó esett Iránról és annak nukleáris törekvéseiről.
„Nagy változás van Obama elnök és elődje, George Bush retorikája között” – mondta Fawzi Barhoum, a Hamasz egyik szóvivője. A palesztin terrorszervezet azonban nem elégszik meg a kijelentésekkel, hanem arra vár, hogy a szavak tettekben is megnyilvánuljanak. Gázában a Hamasz továbbra sem hajlandó két állam „palesztin földön” való létrehozásának lehetőségéről tárgyalni. Mahmúd Abbász palesztin elnök szóvivője viszont „fontos lépésnek” nevezte, és „új kezdetként” emlegette az elhangzottakat, mivel az amerikai politika végre máshogy áll hozzá a palesztin kérdéshez.
Az elnök közel-keleti beszédének az Egyesült Államokban is nagy visszhangja volt. Sokakat inspirált és bátorított a beszéd, a remény sugarait vélték felfedezni benne, olyasvalakinek látva az elnököt, aki végre képes lesz globálisan elhozni a várva várt békét. A Fox News amerikai hírcsatorna egyik kommentárja azonban azt nehezményezte, hogy Obama elnök fontos szerepet szán az Izrael pusztulását hirdető, terrorszervezetként nyilvántartott Hamasz számára a palesztinok jövőjének alakításában.
Barack Obama a Koránból, a Talmudból és az Újszövetségből idézve próbálta hangsúlyozni, hogy mindhárom világvallás egyetemes értékeket képvisel. Felidézve azt a történetet, amikor Mohamed próféta (feltehetőleg) Jeruzsálemből a mennyekbe ragadtatott, majd Jézussal és Mózessel imádkozott együtt, az amerikai elnök szinte látta maga előtt azt a napot, amikor Jeruzsálem olyan hely lesz, „ahol Ábrahám minden gyermeke békében él majd egymás mellett”.